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» » » ¿Cómo reconoce una célula bacteriana su propio ADN?


Referencia: Eurekalert.org, 13 abril de 2015
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Puede sorprendernos la idea de que las bacterias tienen un sistema inmune, en su caso, para luchar contra los virus invasores llamados fagos. Y al igual que cualquier sistema inmunológico, desde lo unicelular al humano, el primer desafío del sistema inmunológico bacteriano es detectar la diferencia entre lo "extraño" y lo "propio". Eso está lejos de ser simple, sabiendo que tanto los virus, las bacterias y todos los demás seres vivos están compuestos de ADN y proteínas. Un grupo de investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann y de la Universidad de Tel Aviv han revelado de manera exacta cómo hacen esto las bacterias. Sus resultados fueron publicados en Nature.

Dr. Gil Amitai y el profesor Rotem Sorek
"En la mayoría de los entornos, los fagos son alrededor de diez veces más abundantes que las bacterias. Y, como todos los virus, los fagos utilizan la maquinaria de replicación de la célula huésped para hacer copias de sí mismos", explica el profesor Rotem Sorek del Departamento de Genética Molecular del Instituto Weizmann. "Y se mantienen en constante evolución sobre nuevas formas de hacer eso. Así que las bacterias necesitan un sistema inmunológico muy activo para sobrevivir."

Pero hasta hace poco, los científicos no estaban seguros de si las bacterias tenían el llamado sistema inmune adaptativo, el que "recuerda" un encuentro pasado para producir una respuesta específica. Todo eso cambió hace varios años, cuando se descubrió un sistema de adaptación bacteriana llamado CRISPR. El mecanismo inmunológico CRISPR no es sólo crucial para las bacterias, tiene un impacto importante en nuestra vida cotidiana: se utiliza hoy en día, por ejemplo, para proteger a las bacterias "buenas" que hacen el yogur y el queso. Y también afecta a nuestro futuro: Los científicos han descubierto la manera de utilizar el ingenioso sistema CRISPR para "editar" el genoma humano, por lo que es una herramienta muy útil para una amplia gama de aplicaciones clínicas.

Para recordar una infección, el sistema CRISPR agarra una secuencia corta de ADN viral invasor y lo inserta directamente en el genoma bacteriano. Los trozos de ADN de fago se almacenan en secciones especiales del genoma, estos son los que forman la memoria inmune. En infecciones posteriores, CRISPR utiliza estas secuencias para crear hebras cortas de ARN que se ajustan a la secuencia genética de parentesco de los fagos. Los complejos de proteínas adjuntas al ARN y identifican entonces el ADN del fago y lo destruyen.

La selectividad es claramente un problema para un sistema de este tipo: Una investigación anterior en el laboratorio de Sorec se mostraba que los trozos erróneamente cogidos del ADN propio, podía causar que la célula bacteriana sufriera una especie de enfermedad autoinmune en la que atacaba su propio ADN, y los resultados podían ser fatales para la bacteria. Con alrededor de 100 veces más ADN propio que extraño dentro de la célula, dice Sorek, no parece haber espacio para muchos más errores que los observados realmente por los investigadores.

¿Cómo sabe el sistema CRISPR que está insertando en el ADN extraño, en lugar de en el propio, los trozos de ADN de la memoria inmune? Sorek y su estudiante de investigación, Asaf Levy, se unieron con el Prof. Udi Qimron y Moran Goren, de la Universidad de Tel Aviv, para responder a esa cuestión en detalle, revelando un complejo mecanismo de múltiples pasos en esta parte del proceso CRISPR.

Idearon un montaje experimental que utiliza plásmidos (piezas cortas y circulares de ADN que imitan virus) y los inyectaron en células bacterianas. Estas bacterias tenían dos proteínas conocidas como CAS1 y CAS2, que son las partes del sistema CRISPR responsables de la adquisición de las trozos de ADN extraño. El sistema CRISPR incorporó con éxito el ADN plásmido en el genoma bacteriano, mientras que el ADN propio rara vez fue atacado. El equipo registró unos 38 millones de eventos de inmunización separados.

Mirando más de cerca los resultados, el equipo descubrió que el sistema CRISPR, usando las proteínas Cas 1 y 2, identificaba específicamente el ADN que se replicaba rápidamente. Así, irónicamente, la misma supervivencia táctica del fago -su unidad programada para replicarse a toda costa- resultaba ser su caída.

"Aún así", apunta Sorek, "esto no explica completamente cómo el sistema CRISPR diferencia entre el propio y el extraño."

La solución vino desde una comprensión más profunda del proceso. Durante la replicación del ADN, se producen con frecuencia pequeñas roturas en el ADN; estos saltos llaman a una enzima de reparación del ADN que "muerde" un fragmento del ADN roto. El equipo descubrió que lo "descartado" del mordisqueo de la maquinaria de reparación era en realidad la fuente del ADN viral utilizada por el sistema CRISPR para generar la memoria inmune de la bacteria. Pero cuando dicha enzima de reparación cumplía con una secuencia corta llamada "Chi site", su mordisqueo se detenía. Estas secuencias Chi se hallan muy bastante frecuencia a lo largo del genoma bacteriano y rara vez en el viral. Así que los sitios Chi también sirven como marcadores de "lo propio": estos marcadores rechazan la actividad de la maquinaria CRISPR cuando están presentes, pero le permiten usar trozos de ADN del fago si se han perdido.

Así pues, la célula bacteriana utiliza los procesos normales de replicación y reparación del ADN para identificar el ADN del fago, comprobando en un doble control que el nuevo ADN difiere en dos aspectos fundamentales del genoma "propio". Mediante la actividad de las dos proteínas de CRISPR -la cas 1 y la 2-, el sistema inmune bacteriano puede asegurarse de que es la adición de ADN extraño solamente y de su  "memoria" inmune, y por tanto poder activar sus defensas.

Según señala Sorek: "Resolver el enigma de lo propio frente a la no-propio del sistema inmunológico bacteriano, y descifrar el mecanismo exacto de este paso en el proceso CRISPR nos ofrece información importante sobre la confrontación que está teniendo lugar en todas partes a nuestro alrededor, durante todo el tiempo". Y añade Qimron: "La solución bacteriana para evadir la autoinmunidad podría ser utilizada en aplicaciones clínicas futuras que aprovechen mejor el funcionamiento del sistema CRISPR".

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- Imagen: el Dr. Gil Amitai y el profesor Rotem Sorek. Crédito Weizmann Institute of Science.
- Fuente: Weizmann Institute of Science.

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