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» » » Una nueva investigación revela el misterio de albinismo

Referencia: MedicalXpress.com .
"New research unlocks a mystery of albinism"
por David Orenstein, 12 diciembre 2014

Una reciente investigación proporciona la primera demostración de cómo una mutación genética, asociada con una forma común de albinismo, conduce a la falta de pigmentos de melanina que caracteriza esta enfermedad.

Aproximadamente una de cada 40.000 personas en el mundo padecen el tipo 2 albinismo oculocutáneo, con síntomas decolorativos del pelo y la piel, problemas de visión, y una reducida protección de la piel o de los ojos ante cánceres relacionados con la luz solar. Los científicos ya saben desde hace unos 20 años que esta afección está ligada a mutaciones en el gen que produce la proteína OCA2, pero aún no habían entendido cómo dichas mutaciones podían conducir a un déficit de melanina.

El equipo dirigido por los biólogos de la Universidad de Brown, Nicolás Bellono y Elena Oancea, muestra que esta proteína es necesaria para el buen funcionamiento del canal de iones en los orgánulos de melanosomas, una pequeña estructura en una celda donde se fabrica y almacena la melanina. Este canal iónico es como una puerta que permite a las moléculas de cloruro, cargadas eléctricamente, fluir dentro y fuera del melanosoma. Cuando los orgánulos de melanosomas carecen de OCA2, o los contiene, con una mutación asociada de albinismo, los investigadores encontraron que el flujo de cloruro no sucede y los melanosomas dejan de producir melanina, posiblemente debido a que su acidez sigue siendo demasiado alta.

Este descubrimiento podría inspirar nuevas ideas para el tratamiento del albinismo, apuntaba Elena Oancea, profesora asistente de la ciencias médicas y autora principal del artículo publicado en la revista eLife. "Desde un punto de vista terapéutico, ahora tenemos un canal como objetivo para los fármacos que sea posibles". Otro tratamiento potencial sugerido por la investigación podría ser alterar la acidez de los melanosomas para compensar la falta de proteínas.

Un descubrimiento en biología

En términos más generales, el estudio es también significativo por ser el primero en mostrar que los canales iónicos son importantes para que los melanosomas funcionen correctamente. Esto no era conocido antes, ya que los melanosomas son generalmente demasiado pequeños para que se puedan medir sus propiedades eléctricas con la técnica "patch clamp". Tales lecturas eléctricas es la forma en que los biólogos descubren las idas y venidas de las corrientes de iones en las células, lo cual es un proceso fundamental en la fisiología celular.

"Creo que es un gran paso hacia adelante, porque no sólo nos hace avanzar en la comprensión de la función de una proteína importante en la pigmentación, sino que se abre una nueva manera de estudiar cómo funcionan los melanosomas", señaló Bellono, estudiante de posgrado y autor principal del artículo. "No ha habido mucha investigación sobre los canales iónicos de los melanosomas."

Debido a que los melanosomas son tan pequeños, Oancea y Bellono tuvieron que empezar su estudio de la proteína OCA2 y de sus formas mutantes de los primos orgánulos de los melanosomas, como son los endolisosomas, porque pueden hacerse lo suficientemente grandes para el patch clamping. En los experimentos consiguieron la expresión de la OCA2 en los endolisosomas, por ejemplo, se midieron las corrientes relacionadas con el paso de los iones cloruro. Lo que nos proporcionaba la primera evidencia clave de que la proteína estaba asociada con un canal iónico.

También utilizaron endolisosomas para encontrar qué mutación V443I de la OCA2 afecta específicamente al canal iónico. Esta mutación disminuye la corriente de iones de cloruro en un 85 por ciento en comparación con las versiones normales de la proteína.

En otro experimento, Oancea y Bellono mostraron esa expresión de la OCA2 normal en las endolisosomas, los cuales son orgánulos ácidos, que reducen la acidez por encima de 6 en la escala pH, requerida en un melanosoma de proteína tirosinasa para desencadenar la producción de melanina.

En el melanosoma

Para entender realmente el papel de la OCA2 y la mutación V443I en el albinismo, tenían que mirar directamente los melanosomas. Pidieron ayuda a sus colegas. El co-autor Michael Marks, de la Universidad de Pennsylvania, les presentó una línea de células de piel de un ratón mutante que tenía grandes melanosomas. Anita Zimmerman, profesora de ciencias médicas que trabaja en la Universidad de Brown, les avisó de que a la rana toro le sucede que tiene especialmente grandes melanosomas en sus retinas.

Los experimentos patch clamp con esos grandes melanosomas confirmaron el papel de la mutación V443I en el fallo de los canales de iones cloruro. En primer lugar, se compararon las corrientes de cloruro de melanosomas normales y aquellos en los que se usó ARN interferente (un método de bloqueo de la expresión de genes) dirigidos a prevenir la producción de la OCA2. Descubrieron que los melanosomas sin la OCA2 producen mucha menos corrientes y mucha menos melanina. Luego añadieron, ya sea la OCA2 normal o la OCA2 con la mutante V443I, y encontraron que sólo la proteína OCA2 normal podía restaurar la producción de corrientes y melanina.

Llegaron a hacer otro experimento para garantizar que la melanina en sí no era la responsable de la corriente de cloruro, y no lo fue. Muchos detalles del papel desempeñado por la proteína OCA2 en los canales iónicos del melanosoma aún se desconocen, reconocieron los autores, pero las investigaciones apuntan a unos mecanismos clave que se rompen cuando estos canales fallan.

"La actividad de OCA2 modula el contenido de la melanina en los melanosomas, probablemente mediante la regulación de orgánulos pH", declaraban en eLife. "Proponemos que la OCA2 contribuye a una novedosa corriente de aniones específica de melanosomas que modula el pH melanosomal necesaria en una actividad óptima de la tirosinasa requerida para la melanogénesis."


- Fuente: Brown University .
- Publicación: eLife .
- Imagen:  Falla en la producción de melanina en el albinismo. Crédito, Oancea lab / Universidad de Brown.
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