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» » Viendo cómo las moléculas forman los recuerdos


Referencia: ScienceDaily.com . 23 de enero 2014

En dos estudios de la edición de 24 de enero en Science, los investigadores del Colegio Albert Einstein de Medicina de la Universidad en Yeshiva, los científicos han utilizado técnicas de avanzadas de imagen para proporcionar una ventana que visualice cómo el cerebro forma los recuerdos.

Fluorescencias en las neuronas
Estos conocimientos sobre las bases moleculares de la memoria fueron posibles por un tour de force tecnológico nunca antes alcanzado en los animales: un modelo de ratón en el que a las moléculas cruciales para formar recuerdos se les puso "etiquetas" fluorescentes a fin de que pudieran ser observados viajando en tiempo real y entre las células del cerebro en vivo.

Los esfuerzos para descubrir cómo las neuronas forman recuerdos se han enfrentado durante mucho tiempo a un obstáculo importante: Las neuronas son extremadamente sensibles a cualquier tipo de interrupción; sin embargo, solamente sondeando su más íntimo funcionamiento pueden los científicos ver los procesos moleculares que culminan en los recuerdos. Para mirar profundamente en las neuronas sin dañarlas, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón en el que etiquetaron de manera fluorescente todas las moléculas del ARN mensajero (ARNm) que codifican la proteína beta-actina, esta es una proteína estructural esencial que se encuentra en grandes cantidades en las neuronas cerebrales y se considera un jugador clave en la formación de recuerdos. El ARNm es una familia de moléculas de ARN que copian la información genética del ADN y la traducen en proteínas que hacen que la vida sea posible.

"Es de destacar el haber podido desarrollar este ratón sin tener que utilizar un gen artificial, u otras intervenciones, que podrían haber alterado las neuronas y haber puesto nuestros hallazgos en tela de juicio", señaló Robert Singer, autor principal de ambos documentos, y profesor y co-presidente de la facultad de anatomía y biología estructural y co -director del Centro de Lipper Biofotónica Gruss en Einstein. También tiene la presidencia del Harold and Muriel Block en Anatomía y Biología Estructural en Einstein.

En la investigación descrita en ambos artículos de Science, los investigadores estimularon las neuronas del hipocampo del ratón, donde se forman y almacenan los recuerdos, luego miraron la brillante fluorescencia de las moléculas del ARNm de beta- actina formada en los núcleos de las neuronas y viajando dentro de las dendritas, que son proyecciones ramificadas de las neuronas. Descubrieron que el ARNm de las neuronas se regula mediante un nuevo procedimiento descrito como "enmascaramiento" y "desenmascaramiento", que permite sintetizar la proteína beta-actina en momentos y lugares específicos y en cantidades concretas.

"Sabemos que el ARNm de beta-actina observada en estos dos documentos era un ARN "normal", que se transcribe a partir de genes de origen natural de beta-actina del ratón", explicó el doctor Singer. "Y unir la proteína fluorescente verde a las moléculas de ARNm no afectó a los ratones, que eran sanos y capaces de reproducirse."

Las neuronas se unen en las sinapsis, donde las esbeltas “espinas” dendríticas de las neuronas se aferran unas a otras, como los dedos de una mano se unen a los de otra. La evidencia indica que la estimulación reiterada neural aumenta la fuerza de las conexiones sinápticas debido al cambio de forma de estos "dedos de agarre de las dendritas”. La proteína beta- actina parece reforzar estas conexiones sinápticas mediante la alteración de la forma de las espinas dendríticas. Los recuerdos se cree que están codificados en forma de conexiones sinápticas estables y duraderas entre las neuronas que mantienen contacto entre sí.

El primer artículo describe el trabajo de Hye Yoon Park, estudiante postdoctoral en el laboratorio del Dr. Singer en ese momento y ahora profesor en Einstein. Su investigación fue instrumental en el desarrollo de ratones que contienen la beta-actina fluorescente ARNm, un proceso que llevó cerca de tres años.

El Dr. Park estimuló las neuronas del hipocampo individual del ratón y observó las recién formadas moléculas de ARNm de beta-actina en unos 10 a 15 minutos, lo que indica que la estimulación del nervio había causado una rápida transcripción del gen de la beta-actina. Otras observaciones sugirieron que estas moléculas de ARNm de beta- actina se montaban y desmontaban continuamente en partículas grandes y pequeñas, respectivamente. Estas partículas de ARNm fueron observadas cómo viajaban a sus destinos en las dendritas, donde sintetizaban la proteína beta- actina.

En el segundo artículo, la autora principal y estudiante graduada Adina Buxbaum, del laboratorio del Dr. Singer demostraron que las neuronas podían ser únicas entre las células, en cuanto a la forma de controlar la síntesis de la proteína beta- actina.

"Contar con una estructura larga y atenuada significa que las neuronas se enfrentan a un problema de logística", subrayó el doctor Singer. "Sus moléculas de ARNm de beta- actina deben viajar a través de la célula, pero las neuronas necesitan controlar su ARNm de modo que puedan fabricar la proteína beta-actina sólo en ciertas regiones de la base de las espinas dendríticas."

La investigación de la Sra. Buxbaum ha revelado este novedoso mecanismo por el cual las neuronas cerebrales manejan este desafío. Ella descubrió que tan pronto como las moléculas de ARNm de beta-actina se forman en el núcleo de las neuronas del hipocampo y viajan hacia el citoplasma, los ARNm se enpaquetan en gránulos y de esta manera se vuelven inaccesibles para la fabricación de proteínas. Luego vio que la estimulación de la neurona causaba que estos gránulos se deshicieran, de modo que las moléculas de ARNm se volvían a desenmascarar y quedaban disponibles para la síntesis de la proteína beta- actina.
Pero esta observación planteaba una pregunta: ¿Cómo  previenen las neuronas que estos ARNm recién liberados fabriquen más proteína beta-actina de lo deseable? "La Sra. Buxbaum observó que la disponibilidad de ARNm en las neuronas es un fenómeno transitorio", dijo el doctor Singer. "Ella vio que después de que las moléculas de ARNm formaran la proteína beta-actina durante unos pocos minutos, de repente se volvían a empaquetar y, una vez más, se enmascaraban. En otras palabras, la condición por defecto del ARNm en las neuronas es la de empaquetar y hacer difícil su acceso."

Estos hallazgos sugieren que las neuronas han desarrollado una ingeniosa estrategia para controlar cómo hacen su trabajo las proteínas fabricantes de la memoria. "Esta observación confirma que las neuronas activan selectivamente la síntesis de proteínas y la desactivan perfectamente conforme nuestra forma de pensar va requiriendo los recuerdos", dijo el doctor Singer. "La estimulación frecuente de la neurona haría disponible la frecuencia del ARNm, mediante impulsos controlados, haciendo que la proteína beta-actina se acumule precisamente donde se necesita fortalecer la sinapsis."

Para obtener una mayor comprensión de las bases moleculares de la memoria, el laboratorio de Singer está desarrollando tecnologías para obtener imágenes de las neuronas de los cerebros intactos de ratones vivos, en colaboración con otro miembro de la facultad de Einstein en el mismo departamento, Vladislav Verkhusha. Como el hipocampo reside en lo profundo del cerebro, esperan desarrollar proteínas fluorescentes infrarrojas que emitan luz capaz de pasar a través del tejido. Otra posibilidad es un dispositivo de fibra óptica que se puede insertar en el cerebro, para observar las neuronas del hipocampo de creando los recuerdos.

- Concesiones: The Park study was supported by NIH grants from the National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NS083085-19) the National Institute of General Medical Sciences (GM 084364) and the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (EB13571), a National Research Service Award (GM87122), and Einstein's Integrated Imaging Program. The Buxbaum study was supported by grant (NS083085-19) and the Weisman Family Foundation.
- Vídeo disponible . http://www.einstein.yu.edu/news/releases/968/watching-molecules-morph-into-memories/
- Fuente : Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University .
http://www.einstein.yu.edu/news/releases/968/watching-molecules-morph-into-memories/
- Publicaciones: H. Y. Park, H. Lim, Y. J. Yoon, A. Follenzi, C. Nwokafor, M. Lopez-Jones, X. Meng, R. H. Singer. Visualization of Dynamics of Single Endogenous mRNA Labeled in Live Mouse. Science, 2014; 343 (6169): 422 DOI: 10.1126/science.1239200 .
http://dx.doi.org/10.1126/science.1239200
 -   A. R. Buxbaum, B. Wu, R. H. Singer. Single  -Actin mRNA Detection in Neurons Reveals a Mechanism for Regulating Its Translatability. Science, 2014; 343 (6169): 419 DOI: 10.1126/science.1242939 .
http://dx.doi.org/10.1126/science.1242939
- Imagen:
Fluorescencias en las neuronas. Crédito: Hye Yoon Park, Ph.D .
.

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