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» » La edición del ARN por añadidos invasivos


Referencia: Science.Daily.com, 8 de noviembre 2013

Un estudio en Nature Communications ha encontrado que una enzima que edita ARN puede relajar el control del genoma sobre fragmentos invasivos del ADN que afectan a cómo se expresan los genes. En las moscas de la fruta, este recién entendido mecanismo parecen contribuir a las diferencias entre los individuos, como el color de los ojos y la duración de la vida .


La historia de por qué somos todos tan diferentes va mucho más allá de la mezcla sin fin y el cultivo congruente del ADN. El nuevo estudio en la revista Nature Communications, informa de un nuevo mecanismo molecular de variación individual que se encuentra en las moscas de la fruta, y que utiliza componentes que operan en una amplia variedad de especies, incluyendo los humanos.

El nuevo mecanismo está basado en una rareza genética sorprendente. Casi todos los genomas (los de humanos, moscas de la fruta , e incluso del maíz y el arroz), están constantemente lidiando con fragmentos parásitos de material genético, llamados "transposones". Estos fragmentos se copian, circulan alrededor y se incrustan dentro del ADN. Si no se controla, los transposones pueden alterar la forma en que se llevan a cabo las instrucciones genéticas del cuerpo, por lo general, hacia peor, y a veces para bien. Pero los genomas no dejan a los transposones sin revisar. Ellos "miran" la reveladora doble cadena de ARN asociada a los transposones, cortan los hilos y utilizan estas piezas para "silenciar" a los invasores.

En este nuevo estudio, los científicos muestran que una enzima llamada ADAR, encargada de editar el ARN en los humanos, moscas y muchas otras criaturas, editan la doble cadena de ARN. Esto afloja el sistema que mantiene a los transposones "Hoppel" silenciados en las moscas de la fruta. Cuando se silencian los transposones, se mantienen de hecho encerrados, enclaustrados alrededor de pequeñas bolas de material, llamada cromatina.

Como la cantidad de ADAR varía de un individuo a otro, la cantidad que se escapa de esa prisión de cromatina varía mucho, y eso podría dar lugar a la expresión de genes alterados. Después de mostrar que una abundancia de ADAR reduce el silencio de un transposón común en las moscas, y que su falta significaba el silenciamiento generalizado, los investigadores midieron ambas consecuencias de los diferentes niveles de actividad ADAR: con una diferencia de un 20% en la duración de la vida y una diferencia en el color de los ojos (más rojo que blanco).

El estudio se centró en las moscas de la fruta, el ADAR, y en la doble cadena del ARN de  del transposón Hoppel, aunque la capacidad de los editores de ARN para reducir el silencio de al menos algunos transposones podía ser una fuente de variación individual tanto en humanos como en otras especies también, decía Robert Reenan, biólogo de la Universidad Brown, y autor principal del nuevo estudio. La edición de la doble cadena del ARN, o su falta de edición, ya ha sido relacionado con enfermedades en la gente, entre ellas la esclerosis lateral amiloide y, concretamente, en el caso de ADAR, con el síndrome de Aicardi-Goutières.

"En los humanos, el ADAR funciona de la misma manera que lo hace en las moscas, y el ARN de doble cadena también se fabrica en los humanos de la misma manera", explicaba Reenan, profesor de biología en el Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica. "Todos ellos son genéricos, frente a los elementos de la caja de herramientas biológicas, eso no tiene nada de particular en las moscas."

Recogiendo la doble cadena

Muchos de los estudios de Reenan se centran en la actividad de edición de ADAR en el desarrollo del sistema nervioso, pero esta investigación comenzó hace años, cuando el autor principal y estudiante de posgrado, Yiannis Savva, logró sobreexpresar el ADAR en las células de las glándulas salivales de la mosca de la fruta. Él descubrió un enlace en un sitio inesperado: un sitio específico sobre el cromosoma cuatro.

Reenan recordó que, "o era un artificio o sería la pieza central de su tesis."

Diversos análisis revelaron que el sitio del cromosoma cuatro era el hogar de varios transposones Hoppel creando la doble cadena de ARN.

Savva y Reenan sentían curiosidad por lo que el asunto ADAR tenía que ver con el transposón. Y a ello dedicaron una serie de experimentos en los años siguientes. Recolocaron los transposones en lugares en los que no había y seguidamente encontraron ADAR. Eliminaron el cromosoma cuatro de la doble cadena del ARN comprobaron que el ADAR ya no estaba allí. Identificaron los sitios de edición específicos y los signos de edición de la doble cadena del ARN.

Midieron entonces el silenciamiento de los tranposones con diferentes niveles de ADAR y encontraron que, cuanto más ADAR había, menos silenciamiento se producía.

Más tarde, trabajando con Stephen Helfand, experto en biología del envejecimiento, se dieron cuenta de que una reducción de la edición aumenta las esperanzas de vida.

"Como la pérdida de silenciamiento se ha asociado con el envejecimiento en la Drosophila y otros organismos, pudimos realizar un análisis de duración de vida (bajo ADAR) en adultos, y en controles de tipo silvestre, y encontramos un aumento de aproximadamente un 20% de aumento en el promedio de vida (bajo ADAR) en machos y hembras", describían los autores en la revista Nature Communications.

Mira a sus ojos

Más tarde miraron el color de ojos, usando (tipo silvestre) las moscas naturales y aquellas donde la actividad ADAR estaba paralizada o excesivamente activa. Las moscas naturales tienen ojos que recorren toda la gama del rojo al blanco con diversas mezclas "moteadas" en medio, que reflejan el estado de silenciamiento de su gen para el color de ojos. En las moscas de excesiva actividad ADAR, había poco silenciamiento y los ojos se volvían muy rojos más a menudo de lo normal. En las moscas con ADAR paralizado, prácticamente todos los ojos eran blancos (lo que refleja una gran cantidad de silenciamiento del gen para el color rojo).

Por último, dijo Savva, el ADAR parece estar permitiendo que los transposones, como Hoppel, ejercerzan su capacidad de regular la expresión de genes, a pesar de que, en realidad, sólo son invitados no deseados del genoma.

" Lo que hace el ADAR es afinar esta red de regulación", señaló. "En las células donde tienes ADAR, la red está activa. En las células en las que no hay silenciamiento, se provee el dinamismo.”

En otras palabras, algunas de las diferencias entre nosotros pueden parecerse a los ojos de las moscas.

Además de Savva, Reenan y Helfand, otros autores del artículo son James Jepson, Yoah -Jen Chang, Rachel Whitaker, Brian Jones, Nian Jiang y Guyu Du de Brown; Georges St. Laurent of Brown y el Instituto St. Laurent, además de Michael Tackett y Phillipp Kapranov del Instituto St. Laurent.

El Instituto Nacional sobre Envejecimiento (subvenciones: AG16667, AG24353, AG25277) y la Fundación Ellison Medial, financiaron la investigación.


- Fuente : Universidad de Brown.
- Publicación: Yiannis A. Savva, James E. C. Jepson, Yao-Jen Chang, Rachel Whitaker, Brian C. Jones, Georges St Laurent, Michael R. Tackett, Philipp Kapranov, Nan Jiang, Guyu Du, Stephen L. Helfand, Robert A. Reenan. RNA editing regulates transposon-mediated heterochromatic gene silencing. Nature Communications, 2013; 4 DOI: 10.1038/ncomms3745 .
- Imagen: Color de ojos de la mosca varía en función del nivel de la edición del ARN. Los ojos rojos sugieren una gran cantidad de la edición, mientras que los ojos blancos sugieren poco. (Crédito: Reenan lab/Universidad Brown).

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