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» » Identificada la principal causa de la pérdida de memoria relacionada con la edad, y es potencialmente reversible

Referencia : Science.Daily.com , 28 agosto 2013

Un equipo de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC), dirigido por el premio Nobel Eric R. Kandel, ha encontrado que la deficiencia de una proteína llamada RbAp48 en el hipocampo, contribuye de manera importante a la pérdida de memoria relacionada con la edad y que esta forma de pérdida de memoria es reversible.

Identificación de la proteína RbAp48 en jóvenes ratones. En la imagen, el amarillo muestra el aumento de la RbAp48 en el ‘giro dentado’. Crédito: Elias Pavlopoulos, Ph.D / Columbia University Medical Center).
El estudio fue llevado a cabo con células cerebrales humanas postmortem y en ratones, también ofrece la más fuerte evidencia causal de que la pérdida de memoria relacionada con la edad y la enfermedad de Alzheimer son problemas distintos.

Los resultados se publican hoy en la edición digital de Science Translational Medicine .

"Nuestro estudio proporciona evidencias convincentes de que la pérdida de memoria relacionada con la edad es un síndrome en sí mismo, al margen de la enfermedad de Alzheimer. Además de las implicaciones para el estudio, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de la memoria, estos resultados tienen consecuencias para la salud pública", indicó el Dr. Kandel, profesor de Ciencias cerebrales en la Universidad de Columbia, co -director de Mortimer B. Zuckerman en el Mind Brain Behavior Institute del Cerebro y director del Instituto Kavli Institute for Brain Science, e investigador senior del Instituto Médico Howard Hughes, en la CUMC. Dr. Kandel compartió el Premio Nobel 2000 en Fisiología o Medicina por sus descubrimientos relacionados con las bases moleculares de la memoria.

El hipocampo, una región del cerebro que se compone de varias subregiones interconectadas, cada una con una población neuronal distinta, juega un papel vital en la memoria. Los estudios han demostrado que la enfermedad de Alzheimer dificulta la memoria por su acción en la corteza entorrinal (CE), una región del cerebro que proporciona las principales rutas de entradas al hipocampo. Inicialmente se pensó que la pérdida de memoria relacionada con la edad era una manifestación temprana de la enfermedad de Alzheimer, pero las evidencias sugieren que son procesos distintos que afectan al giro dentado (DG), una subregión del hipocampo que recibe entradas directas de la CE.

"Hasta ahora, sin embargo, nadie ha sido capaz de identificar los defectos moleculares específicos implicados en la pérdida de memoria relacionada con la edad en los humanos", dijo el co-autor principal Scott A. Small, profesor de neurología en Boris y Rose Katz y director del Centro de Investigación del Alzheimer en la CUMC.

El presente estudio fue diseñado para buscar evidencias más directas de que la pérdida de memoria relacionada con la edad es distinta de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores comenzaron realizando un análisis de microarray (la expresión genética) de las células cerebrales post-mortem del DG de ocho personas, de una edad entre 33 a 88 años, todos ellos libres de enfermedad cerebral. El equipo también analizó las células de su CE, que sirvieron como controles, ya que la estructura del cerebro no se ve afectada por el envejecimiento. Los análisis identificaron 17 genes candidatos que podrían estar relacionados con el envejecimiento del DG. Los cambios más significativos se produjeron con un gen llamado RbAp48, cuya expresión fue disminuyendo de manera constante con la edad en todos los sujetos del estudio.

Para determinar si la RbAp48 desempeñaba un papel activo en la pérdida de memoria relacionada con la edad, los investigadores recurrieron a los estudios de ratones. "La primera pregunta era si la RbAp48is se desregulaba en ratones con edad avanzada", apuntó el autor principal, Elias Pavlopoulos, científico investigador asociado de neurología en la CUMC. "Y en efecto, ese resultó ser el caso, se produjo una reducción de la proteína RbAp48 en el DG."

Cuando los investigadores inhibieron la RbAp48 genéticamente en el cerebro de ratones jóvenes y sanos, descubrieron la misma pérdida de la memoria como en los ratones de edad avanzada, según lo medido por este novedoso test de reconocimiento de objetos y pruebas de memoria en el laberinto de agua. Cuando la inhibición de RbAp48 se desactivaba, la memoria de los ratones volvían a la normalidad.

Los investigadores también hicieron estudios de resonancia magnética funcional (fMRI ) de los ratones con la RbAp48 inhibida y encontraron un efecto selectivo en el DG, similar al observado en los estudios de resonancia magnética funcional de ratones de edad avanzada, monos y humanos. Este efecto de inhibición de la RbAp48 en el DG estuvo acompañado por defectos en los mecanismos moleculares parecidos a los encontrados en ratones de edad avanzada. El perfil de fMRI y de los defectos mecánicos de los ratones con la RbAp48 inhibida volvió a la normalidad cuando la inhibición se desactivó.

En otro experimento, los investigadores utilizaron la transferencia génica viral y el aumento de la expresión de la RbAp48 del DG en ratones de edad avanzada. "Nos quedamos asombrados de que no sólo mejoraban su rendimiento en las pruebas de memoria, sino que era comparable al de los ratones jóvenes", señaló el Dr. Pavlopoulos.

"El hecho de que hayamos sido capaces de revertir la pérdida de memoria relacionada con la edad en los ratones es muy alentador", dijo el Dr. Kandel. "Por supuesto, es posible que otros cambios en el DG puedan contribuir a esta forma de pérdida de memoria. Pero al menos, demuestra que esta proteína es un factor muy importante, y nos habla sobre el hecho de que la pérdida de memoria relacionada con la edad, se debe a un cambio funcional en alguna serie de neuronas. A diferencia con la enfermedad de Alzheimer, no hay pérdida significativa de neuronas."

Por último, los datos del estudio sugieren que, la proteína RbAp48 media en sus efectos, al menos en parte, a través de la vía PKA-CREB1-CBP, algo que el equipo ya había encontrado en estudios anteriores como importante para la pérdida de memoria relacionada con la edad del ratón. Según los investigadores, la vía de la RbAp48 y la PKA-CREB1-CBP son objetivos válidos para la intervención terapéutica. Los agentes que mejoran esta vía ya han sido demostrados que mejoran la disfunción del hipocampo relacionada con la edad de los roedores.

"Que estos compuestos funcionen en humanos, aún no se conoce", añadió el Dr. Small. "Pero la cuestión es que puede servir para desarrollar intervenciones efectivas, aunque primero hay que encontrar el objetivo correcto. Ahora tenemos un buen objetivo, y nos permite desarrollar una forma de terapias que pueden ser eficaces, ya sean farmacéuticos, nutracéuticas o de ejercicios físicos y cognitivos."

"Existen ríos de tinta sobre los fracasos en ensayos de medicamentos basados ​​en los resultados con modelos de ratón para la enfermedad de Alzheimer", señalaba el Dr. Small. "Pero esto es diferente. No se produce el Alzheimer de forma natural en el ratón. Aquí, nosotros hemos causado la pérdida de memoria relacionada con la edad en el ratón, y hemos demostrado que es relevante para el envejecimiento humano."


- Estudio: "A Molecular Mechanism for Age-Related Memory Loss: The Histone Binding Protein RbAp48." The other contributors are Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie Close, Carla Kim, and Olga Kovalerchik, all at CUMC.
- Fuente : Columbia University Medical Center.
- Publicación:  Elias Pavlopoulos, Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie Close, Carla Kim, Olga Kovalerchik, Scott A. Small, and Eric R. Kandel. Molecular Mechanism for Age-Related Memory Loss: The Histone-Binding Protein RbAp48. Sci Transl Med, 28 August 2013 DOI: 10.1126/scitranslmed.3006373.
- Imagen:. Identificación de la proteína RbAp48 en jóvenes ratones. En la imagen, el amarillo muestra el aumento de la RbAp48 en el ‘giro dentado’. Crédito: Elias Pavlopoulos, Ph.D / Columbia University Medical Center).

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