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» » » Un nuevo fármaco revierte la pérdida de conexiones cerebrales en la enfermedad de Alzheimer

Referencia: Science.Daily.com , 17 de junio 2013

El primer fármaco experimental para impulsar las sinapsis cerebral perdida en la enfermedad de Alzheimer ha sido desarrollado por investigadores del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham. Este fármaco, llamado NitroMemantine, combina dos medicamentos aprobados por la FDA para detener la cascada destructiva de cambios en el cerebro que destruyen las conexiones entre las neuronas, lo que lleva a la pérdida de memoria y al deterioro cognitivo.

Una larga década de estudio, dirigido por Stuart A. Lipton, profesor y director del Centro Del E. Webb de Neurociencias, Envejecimiento e Investigación de Células Madre, y también neurólogo clínico, demuestra que la NitroMemantine puede restaurar la sinapsis, que representan las conexiones entre las neuronas que se han perdido durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro. Los resultados de la investigación se describen en un artículo publicado el 17 de junio en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

El enfoque reside sobre un objetivo intermedio para tratar la enfermedad de Alzheimer, en lugar de las placas beta amiloides y los ovillos neurofibrilares –enfoques que no han demostrado mucho éxito–,"es emocionante, porque todo el mundo está buscando un tratamiento temprano de la enfermedad", dijo Lipton. "Estos hallazgos significan que es posible interceder no sólo en los comienzos, sino también un poco más tarde." Y esto significa que un paciente con Alzheimer sea capaz de tener conexiones sinápticas restauradas incluso con placas y ovillos que ya estén en su cerebro.

Hacia las sinapsis perdidas

En su estudio, llevado a cabo en modelos animales, así como en las células cerebrales derivadas de células madre humanas, Lipton y su equipo marcaron la vía que lleva al daño sináptico en la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que los péptidos beta-amiloides, que antes se consideraban que perjudicaban directamente la sinapsis, en realidad inducen la liberación de cantidades excesivas del neurotransmisor glutamato de unas células cerebrales llamadas astrocitos localizadas adyacentes a las células nerviosas.

Los niveles normales de glutamato promueven la memoria y el aprendizaje, pero los niveles excesivos son perjudiciales. En los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer, el exceso de glutamato activa los receptores extrasinápticos, los receptores eNMDA (ácido N-metil-D-aspártico), que una vez hiperactivados conducen a la pérdida sináptica.

Cómo funciona la NitroMemantine

El laboratorio de Lipton había descubierto previamente cómo un medicamento llamado memantina podía ser dirigido a los receptores eNMDA y retardar la hiperactividad vista en la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo patentado contribuyó a la aprobación por la FDA de la memantina en 2003 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, de moderada a severa. Sin embargo, la eficacia de memantina era limitada. La razón que encontraron los investigadores fue que la memantina –que es una molécula con carga positiva– era repelida por una carga similar del interior de las neuronas enfermas; por tanto, la memantina era rechazada por el previsto receptor diana eNMDA en la misma superficie neuronal.

En su estudio, los investigadores descubrieron que un fragmento de la molécula de nitroglicerina –un segundo medicamento aprobado por la FDA–, comúnmente usado para tratar los episodios de dolor pectoral o angina de pecho, en pacientes con enfermedad coronaria, podía unirse a otro lugar en los receptores NMDA, que el grupo de Lipton descubrió. El nuevo medicamento representa una nueva síntesis que conecta este fragmento de la nitroglicerina a la memantina, lo que ya representaba dos medicamentos aprobados por la FDA conectados entre sí. Dado que la memantina se une selectivamente a los receptores eNMDA, también funciona como diana de la nitroglicerina para el receptor. Así pues, mediante la combinación de ambos, el laboratorio de Lipton ha creado un nuevo fármaco con doble función. Los investigadores han desarrollado 37 derivados de esta droga combinada antes de encontrar uno que funcionara, subrayó Lipton.

Al bloquear los receptores hiperactivos eNMDA de las neuronas enfermas, la NitroMemantine restaura las sinapsis entre las neuronas. "Hemos demostrado en este trabajo que la capacidad de la memantina para proteger las sinapsis es limitada", señaló Lipton, "pero la NitroMemantine eleva el número de sinapsis global en un camino de vuelta a la normalidad, al cabo de unos meses de tratamiento, en modelos de ratón con la enfermedad de Alzheimer. De hecho, el nuevo fármaco realmente comienza a trabajar en cuestión de horas."

Hasta la fecha, las terapias dirigidas a las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares han fracasado. "Y resulta bastante decepcionante porque veo pacientes muy enfermos con demencia. Sin embargo, ahora soy optimista en cuanto a que la NitroMemantine será efectiva a medida que avancemos en ensayos humanos, y esto conllevará nuevas esperanzas para los pacientes en etapas tanto tempranas como más avanzadas de la enfermedad de Alzheimer", concluyó Lipton.


- Imagen: Esta imagen es una microfotografía de células nerviosas durante un registro eléctrico (izquierda), y neuronas marcadas con fluorescencia (derecha). Crédito: Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham.
- Fuente: Sanford-Burnham Medical Research Institute, via Newswise.
- Publicación: Maria Talantova, Sara Sanz-Blasco, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Gustavo Dziewczapolski, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Scott R. McKercher, Samuel Andrew Hires, Hagit Sason, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, James P. Solomon, Sarah Michael, Evan T. Powers, Jeffery W. Kelly, Amanda Roberts, Gary Tong, Traci Fang-Newmeyer, James Parker, Emily A. Holland, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen, Herman Wolosker, Yuqiang Wang, Loren H. Parsons, Rajesh Ambasudhan, Eliezer Masliah, Stephen F. Heinemann, Juan C. Piña-Crespo, and Stuart A. Lipton. Aβ induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss. PNAS, June 17, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1306832110.
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