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» » Descubiertas las raíces moleculares del síndrome de Down


Referencia: Science.Daily.com, 24 de marzo 2013

Los investigadores han descubierto que el cromosoma extra heredado, propio del síndrome de Down, afecta al aprendizaje y la memoria debido a que conduce a bajos niveles cerebrales de la proteína SNX27.

¿Qué es lo que tiene el cromosoma extra heredado del síndrome de Down -el cromosoma 21-, que altera el cerebro y el desarrollo del cuerpo? Los investigadores de Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham, tienen nuevas evidencias que apuntan a la proteína llamada nexina de clasificación 27 ó SNX27. La producción de SNX27 resulta inhibida por una molécula codificada en el cromosoma 21. El estudio, publicado el 24 de marzo en la revista Nature Medicine, muestra que la SNX27 está reducida en el cerebro humano de los síndrome Down. La copia extra del cromosoma 21 significa que una persona con síndrome de Down produce menos proteína SNX27, que a su vez altera la función cerebral. Es más, los investigadores mostraron que la restauración de la SNX27 en ratones con síndrome de Down mejora la función cognitiva y la conducta.

"En el cerebro, la SNX27 mantiene a ciertos receptores de la superficie celular, receptores que son necesarios para que las neuronas se activen correctamente", explicó Huaxi Xu, Ph.D., profesor en Sanford-Burnham's Del E. Webb Neuroscience, Aging and Stem Cell Research Center, y autor principal del estudio. "Así pues, creemos que la falta de la SNX27 en el síndrome de Down, es responsable, al menos en parte, de los problemas de desarrollo y cognitivos".

El papel de la SNX27 en la función cerebral

Xu y sus colegas comenzó a trabajar con ratones que carecen de una copia del gen snx27. Se dieron cuenta que los ratones eran en su mayoría normales, pero mostraban algunos defectos importantes en el aprendizaje y la memoria. Así que, el equipo profundizó más para saber por qué la SNX27 tendría ese efecto. Descubrieron que SNX27 ayuda a mantener los receptores de glutamato en la superficie celular de las neuronas. Las neuronas necesitan receptores de glutamato para poder funcionar correctamente. Con menos SNX27, estos ratones tenían menos receptores activos de glutamato y, por tanto, deteriorados el aprendizaje y la memoria.

En el síndrome de Down los niveles de SNX27 son bajos

Posteriormente, el equipo fue pensando en el síndrome de Down. Los ratones deficientes en SNX27 compartían algunas características con el síndrome de Down, por lo que echaron un vistazo a los cerebros humanos con dicha enfermedad. Esto confirmaba la importancia clínica de sus hallazgos de laboratorio, los humanos con síndrome Down tienen niveles significativamente más bajos de SNX27.

A continuación, Xu y sus colegas, se preguntaron cómo estaban conectados ambos, ¿podría el cromosoma 21 extra codificar algo que afecta a los niveles de SNX27? Sospecharon del microARN, pequeñas piezas de material genético que no codifican proteínas, sino que influyen en la producción de otros genes. Resulta que el cromosoma 21 codifica un microARN particular, llamado miR-155. En los cerebros humanos con síndrome de Down, el aumento de los niveles de miR-155 se correlaciona casi perfectamente con la disminución de SNX27.

Xu y su equipo llegó a la conclusión de que, debido a la copia adicional del cromosoma 21, los cerebros de la gente con síndrome de Down producen excedentes de miR-155, lo cual por medios indirectos disminuye los niveles de la SNX27, y a su vez, disminuye los receptores de glutamato de la superficie. A través de este mecanismo se deterioraban el aprendizaje, la memoria y la conducta.

La restauración de SNX27 rescata a los ratones síndrome Down

Si las personas con síndrome de Down simplemente tienen demasiado MIR-155 o no lo suficiente SNX27, que podría ser fijo? El equipo exploró esta posibilidad. Se utilizó un virus no infeccioso como vehículo de suministro para introducir nuevas SNX27 humanos en los cerebros de ratones con síndrome de Down.

"Todo volvía a la normalidad después del tratamiento con SNX27. Es increíble, primero vimos que los receptores de glutamato regresaban, y entonces el déficit de memoria de nuestros ratones con síndrome de Down era reparado", comentó Xin Wang, un estudiante graduado en el laboratorio de Xu y primer autor del estudio. "No obstante, una terapia génica de esta clase aún no se ha comprobado en seres humanos. Así que ahora estamos examinando pequeñas moléculas a fin de buscar algo que pueda aumentar la producción de SNX27 o la función en el cerebro".



- Imagen: Las neuronas de un ratón normal (izquierda) son más largas y completas que las neuronas de un ratón carente de SNX27 (derecha). Crédito de Sanford-Burnham Medical Research Institute.
- Fuente: Sanford-Burnham Medical Research Institute.
- Publicación referente: Xin Wang, Yingjun Zhao, Xiaofei Zhang, Hedieh Badie, Ying Zhou, Yangling Mu, Li Shen Loo, Lei Cai, Robert C Thompson, Bo Yang, Yaomin Chen, Peter F Johnson, Chengbiao Wu, Guojun Bu, William C Mobley, Dongxian Zhang, Fred H Gage, Barbara Ranscht, Yun-wu Zhang, Stuart A Lipton, Wanjin Hong, Huaxi Xu. Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome. Nature Medicine, 2013; DOI: 10.1038/nm.3117.
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