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» » » Resuelto el misterio molecular relacionado con la coagulación sanguínea

La coagulación de la sangre es un asunto complicado, en particular para aquellos que intentan entender cómo responde el cuerpo a las lesiones. En este estudio, los investigadores informan que son los primeros en describir, con un detalle atómico, la interacción química vital para la coagulación de la sangre. Esta interacción, entre el factor de coagulación y la membrana de la célula, ha desconcertado a los científicos durante décadas.

Este nuevo estudio aparece en el Journal of Biological Chemistry.

"Desde hace tiempo, se sabía que las proteínas de coagulación de la sangre se unen a la membrana celular para que se produzca la reacción coagulante", explicaba el profesor de bioquímica, James Morrissey, de la Universidad de Illinois, que dirigió el estudio junto con el profesor de química, Chad Rienstra, y el profesor de farmacología y bioquímica, Emad Tajkhorshid. "Aparte de los factores de coagulación de la membrana, que son miles de veces menos activos."

Los investigadores combinaron su trabajo detectivesco en el laboratorio con simulaciones de superordenadores y la resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) para ver el problema desde todos los ángulos. También hicieron uso de pequeñas balsas de membranas de lípidos, llamadas nanodiscos, utilizando un enfoque desarrollado en Illinois por el profesor de bioquímica Stepehn Sligar.

Estudios anteriores habían demostrado que cada factor de coagulación contiene una región, llamada dominio GLA++, que interactúa con los lípidos concretos de las membranas celulares, para iniciar una cascada de reacciones químicas que conduce a la coagulación de la sangre.

Un estudio, publicado en 2003 en la revista Nature Structural Biology, indica que el dominio GLA se une a un fosfolípido especial, la fosfatidilserina (PS), que se inserta en la membrana. Otros estudios habían demostrado que la PS se une débilmente a los factores de la coagulación por sí misma, pero en presencia de otro fosfolípido, la fosfatidiletanolamina (PE), la interacción es mucho más fuerte.

Tanto la  PS como la PE son abundantes en el interior, no en el exterior, de una de las dos capas de las membranas de las células. Esto evita que estos lípidos entren en contacto para coagular la sangre. Sin embargo, cualquier lesión que rompa las células atrae a la PS y la PE, junto con los factores de coagulación, iniciando una cadena de acontecimientos que llevan a la coagulación de la sangre.

Los investigadores han desarrollado muchas hipótesis para explicar por qué se unen los factores de la coagulación con más facilidad a la PS cuando la PE está presente. Pero ninguna de ellas lo explicaba de manera plena.

En el nuevo estudio, el laboratorio de Morrissey diseñaron nanodiscos [membranas sintéticas] con altas concentraciones de PS y PE, y llevaron a cabo pruebas funcionales para determinar si respondían como membranas normales.

"Descubrimos que un nanodisco es en realidad bastante representativo de lo que realmente sucede en la célula, en términos de reacción de los lípidos y la función que desempeñan", señaló Morrissey.

Más tarde, en el laboratorio de Tajkhorshid, utilizaron métodos avanzados de modelado y simulación, para saber la posición de cada átomo en el sistema y simular así, las interacciones moleculares en una supercomputadora. Las simulaciones indican que una molécula PS se une directamente al dominio GLA del factor de coagulación, a través de un aminoácido (serina) sobre la cabeza del grupo (una región no grasa de fosfolípido orientado hacia la superficie de la membrana).

Lo más sorprendente es que, las simulaciones indicaban que otros seis fosfolípidos también se acercaban al dominio GLA. Estos lípidos, sin embargo, estaban inclinando a su cabeza de grupo fuera de la ruta, para que sus fosfatos, que tienen carga negativa, pudiesen interactuar con los iones de calcio cargados positivamente, asociados con el dominio GLA.

"Estas simulaciones han supuesto un gran avance para nosotros", comentó Morrissey. "Nos proporcionan una visión detallada de cómo se reúnen las cosas durante la unión de la membrana y los factores de coagulación. Pero estas predicciones tuvo que ser probado experimentalmente."

En el laboratorio de Rienstra, entonces, analizaron las muestras mediante SSNMR, una técnica que permite a los investigadores medir con precisión las distancias y los ángulos entre los átomos individuales en las moléculas grandes o grupos de moléculas que interactúan. Su grupo encontró que una de cada seis o siete moléculas de PS se une directamente al factor de la coagulación, proporcionando un fuerte apoyo para el modelo derivado de las simulaciones.

"Eso nos dio la idea clave que contribuyó a este estudio", añadió Rienstra.

El equipo pensaba que si los grupos de cabeza de PE eran simplemente fuera del camino, entonces cualquier fosfolípido con un pequeño grupo de cabeza podría trabajar igualmene la PE en presencia de la PS. Esto también explica por qué sólo una molécula PS estuvo realmente unida al dominio GLA. Los demás fosfolípidos cercanos pudieron también interactuar con el factor de coagulación, pero más débilmente.

El hallazgo explica otro misterio que había desalentado tanto tiempo a los investigadores. Otro tipo diferente de lípidos de membrana, la fosfatidilcolina (PC), que tiene una cabeza de grupo muy grande y es más abundante en la superficie externa de las células, se sabe que bloquea cualquier asociación entre la membrana y el factor de la coagulación, incluso en presencia de la PS.

Follow-up experiments showed that any phospholipid but PC enhanced the binding of PS to the GLA domain. El seguimiento de los experimentos ha demostrado que, cualquier fosfolípido o PC, aumentaría la unión de la PS al dominio GLA. "Y esto nos condujo a la hipótesis "ABC": cuando la PS está presente, el dominio GLA podrá interactuar con "cualquier tipo de colina."

"Esto nos permite tener por primera vez una visión real, a nivel atómico, de la mayoría de las proteínas de coagulación de la sangre que interactúan con las membranas, una interacción de fundamental importancia para la coagulación de la sangre", explicó Morrissey. Estos resultados nos ofrecen nuevos objetivos en el desarrollo de fármacos que regulen la coagulación de la sangre, añadió.

  • Referencia: EurekAlert!.org,  31-may-2011,  contacto: Diana Yates
  • Fuente: University of Illinois at Urbana-Champaign .
  • Imagen: Los investigadores en el estudio, de izquierda a derecha: Emad Tajkhorshid, Chad Rienstra, Mary Clay, Rebecca Davis-Harrison, Zenmei Ohkubo, Narjes Tavoosi, Mark Arcario, Taras Pogorelov and James Morrissey.
  • El documento, "Molecular Determinants of Phospholipid Synergy in Blood Clotting," está disponible en línea y de la Universidad de Illinois News Bureau.

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Editor del blog Pedro Donaire

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