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» » » » Cuidado con la exagerada asociación entre biomarcadores y enfermedad

Más de dos docenas de estudios, ampliamente citados, relacionan los genes u otros "biomarcadores" con enfermedades concretas, exagerando la asociación, según la nueva investigación de un experto en el diseño de estudios científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford. Como resultado, los médicos pueden tomar decisiones respecto a sus pacientes en base a conclusiones inexactas no apoyadas por otros grandes estudios.

Estos estudios ampliamente citados, incluyen la relación de la mutación BRCA1 con el cáncer de colon, otros relacionan los niveles de la proteína C-reactiva de la sangre con la enfermedad cardiovascular, y uno que vincula los niveles de homocisteína con enfermedad vascular.

Dicha exageración es una probable consecuencia de extravagancias estadísticas, junto con la natural competencia humana por la publicación científica, señaló John Ioannidis, jefe del Stanford Prevention Research Center, en un artículo publicado el 1 de junio en la edición del Journal of the American Medical Association. "Si no hay hallazgos de investigación no hay incertidumbre, siempre hay fluctuaciones," señaló. "Esto no es que se trate de un fraude o de un mal diseño del estudio, tan sólo una expectativa estadística. Algunos resultados vendrán más fuertes y otros serán más débiles. Pero a las revistas científicas y a los investigadores les gusta publicar grandes asociaciones."

Una vez publicada, la percepción de un fuerte vínculo entre un marcador y una enfermedad persiste a menudo, en parte porque la práctica científica de referenciar, o citar, en cada nuevo estudio se apoya en la investigación previa. Los estudios de referencia que son repetidamente citados, sus resultados se aceptan como indiscutibles, incluso los que están enfrentados con los grandes, con estudios posteriores que reportan resultados menos espectaculares o asociaciones estadísticamente insignificantes.

Para este trabajo, Ioannidis y colega, Orestis Panagiotou, de la Escuela de Medicina de la Universidad Ioannina en Grecia, analizó 35 estudios citados extensamente. Encontraron que menos de la mitad de los biomarcadores de estos estudios habían demostrado una asociación estadísticamente significativa, con el riesgo de la enfermedad de los grandes estudios de seguimiento. De hecho, sólo uno de cada cinco de los estudios seleccionados originales aumentaban el riesgo relativo de un paciente para una enfermedad dada en más de 1,37. (El riesgo relativo se calcula dividiendo la proporción de personas con el marcador que desarrollan una enfermedad objeto de estudio, por los que no tienen el marcador y que también desarrollan la enfermedad, Un riesgo relativo de 1, significa que no hay diferencia entre los dos grupos. Un riesgo relativo de 2, significa que la proporción de personas con la enfermedad es el doble en aquellos que tienen el marcador que en aquellos sin el marcador. La media del riesgo relativo que se informó por los 35 estudios tan citados fue del 2,5).

Gran parte del propio trabajo de Ioannidis implica fortalecer la forma en que la investigación se ha planificado, realizado e informado, tanto que el The Atlantic magazine publicó que, "es uno de los principales expertos del mundo en la credibilidad de la investigación médica". Ioannidis, profesor del CF Rehnborg en la prevención de enfermedades, en Stanford, refirió algunos de estos problemas en un ensayo de 2005, publicado en PLoS-Medicine, titulado, "Por qué son falsos la mayoría de los resultados de las investigaciones publicadas". Este ensayo sigue siendo el artículo más descargado de la historia de la Librería Pública de Science, según la oficina de prensa de la revista.

En el estudio actual, Ioannidis analizó los 35 los estudios más citados publicados entre 1991 y 2006, en 10 revistas biomédicas reputadas. Cada uno de estos estudios habían sido referenciados por lo menos 400 veces, algunos tenían citas que se numeran en miles. Los estudios analizan las relaciones entre los biomarcadores, como la presencia de genes específicos o de infecciones, los niveles de proteínas en sangre y otros marcadores, con más probabilidad de desarrollar enfermedades tales como el cáncer y cardiopatías.

"Encontramos que la gran mayoría de estos documentos tan citados, sugieren efectos sustancialmente más fuertes que los hallados en mayores estudios con los mismos marcadores y resultados", explicaba Ioannidis. Y señaló que los estudios con mayor número de pacientes o estudios llamados de meta-análisis, que compilan resultados de varios estudios independientes, tienen más probabilidades de exactitud que los estudios experimentales más pequeños. Por utilizar como ejemplo el lanzamiento de una moneda, es posible que llegues a dos, tres, o incluso cuatro, caras en una fila de tiradas, pero si haces cientos de lanzamientos llegarás a una proporción de 50:50.

Sumándose a las aberraciones estadísticas, también se tiene la posibilidad del sesgo superpuesto, añadió. "Los investigadores tienden a jugar con sus conjuntos de datos, y analizarlos de formas creativas. Ciertamente, no señalamos a ningún investigador de este estudio. Se trata solamente de la regla normal de operar de la ciencia, pero debemos seguir el método científico mediante la replicación demandada y la final, y verificar los resultados antes de aceptarlos como un hecho."

Una forma de hacerlo podría ser la de implementar un sistema de revisión y reevaluación en curso, para cada asociación propuesta entre los biomarcadores y la enfermedad, propone Ioannidis. Por ejemplo, evaluar los resultados de cada reciente estudio sobre la interacción entre un marcador específico y una enfermedad, podría alimentar el análisis continuo que dé fuerza a la relación propuesta. Con el tiempo, la verdadera fuerza de una asociación debe hacerse evidente, es como lanzar una y otra vez la moneda que, con el tiempo, dará la correcta proporción entre la cara y cruz. Los investigadores, en el campo de la genómica, cada vez se hacen más conscientes de la posibilidad de sesgo y la necesidad de estudios a gran escala y de consorcios de investigadores que puedan replicar los resultados, agregó.

Estas conclusiones también mantienen su validez con los resultados negativos. Por ejemplo, un documento muy citado en el New England Journal of Medicine concluía que la infección con bacterias resistentes a la penicilina no aumentaba la probabilidad de que una paciente muriese de neumonía neumocócica, una conclusión que no tenía ningún sentido intuitivo para muchos médicos. Sin embargo, en estudios posteriores se indica que la infección con bacterias resistentes incrementa el riesgo de muerte en un 50 por ciento.

"Tenemos que aprender a confiar en el cuadro más grande", adujo Ioannidis. "Y es mejor adelantar esta demanda de pruebas en lugar de esperar a que vaya ocurriendo caso por caso. Es de vital importancia validar los resultados originales publicados con evidencias posteriores a gran escala, para avanzar en el campo de los biomarcadores y el riesgo de asociación."

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Editor del blog Pedro Donaire

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