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» » » » Anticuerpos diseñados para atravesar la barrera hemato-encefálica

Al desafiar las reglas clásicas de la ingeniería de anticuerpos, los investigadores han construido un anticuerpo que es fácilmente transportado dentro del cerebro. Con ello sugieren que este enfoque podría utilizarse para generar terapias basadas en anticuerpos para las enfermedades cerebrales.

Los anticuerpos (proteínas que utiliza el sistema inmunológico para neutralizar las sustancias extrañas perjudiciales), son muy apreciados, tanto los naturales como los de laboratorio, debido a que son muy específicos. Pero los investigadores de la academia y la industria están cada vez más esforzándose en la produción de anticuerpos que dirigidos a más de un objetivo en concreto.

"Estamos a punto de ver una ola de anticuerpos biespecificos", nos cuenta Ryan Watts, neurobiólogo de Genentech, una firma de biotecnología con sede en San Francisco, California, que fue pionera en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos, ahora es una división del gigante farmacéutico suizo, Roche. "Ahora son un tema candente en este campo."

Pero pocos de los anticuerpos son capaces de penetrar el prieto blindaje de células conocido como la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de intrusos a través de la transmisión sanguínea, como las bacterias; sino que también se guarda de las  gran mayoría de moléculas farmacológicas. Las concentraciones de anticuerpos del cerebro suelen ser unas mil veces menores que las de la sangre, proseguía Watts.

En dos artículos publicados en Science Translational Medicine 1 , 2 , Watts y sus colaboradores, informan del diseño de un anticuerpo capaz de superar este obstáculo.

El anticuerpo está dirigido a dos proteínas. La primera, llamada ß-secretasa 1, es el objetivo más común de los medicamentos que tratan la enfermedad de Alzheimer, ya que tiene un papel importante en la producción de los péptidos amiloides del cerebro. Según la "hipótesis amiloide", la agregación de amiloides es responsable de los daños cerebrales y la pérdida de memoria característica de la enfermedad.

La segunda proteína es el receptor de transferrina, que activa un canal molecular que es el que normalmente importa el hierro hasta el cerebro. Al adherirse a este receptor, el anticuerpo se ve transportado al cerebro, donde puede actuar contra la ß-secretasa 1.

El anticuerpo cumple esta doble tarea, obteniendo buenos resultados en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer: un día después de recibir una sola inyección del anticuerpo, las concentraciones de ß-amiloide en el cerebro se desplomaron en un 47% (1) .

Pero antes de que el equipo de Genentech pudieran lograr estos resultados, tuvieron que desafiar otra regla de oro de la ingeniería de anticuerpos.

Dejándolo pasar

La fuerza de la interacción entre un anticuerpo y su objetivo se llama afinidad: cuanto mayor es la afinidad, más fuerte es la interacción. La mayoría de los ingenieros de anticuerpos se esfuerzan en crear anticuerpos con la más alta afinidad y la más ceñida unión posible.

Watts y Mark Dennis, un ingeniero de anticuerpos de Genentech, comenzó a producir anticuerpos con alta afinidad contra el receptor de transferrina, pero descubrieron que se quedaron bloqueados dentro de los vasos sanguíneos del cerebro, en lugar de penetrar en los tejidos. Dennis razonó que el receptor podría estar capturando el anticuerpo en el sistema vascular, así que diseñaron un anticuerpo con la mínima afinidad por él.

Como se había predicho, la baja afinidad del anticuerpo permitió que se distribuyera más ampliamente por el cerebro (2). Watts y Dennis compararon el transporte de moléculas del receptor con una ‘telesilla’. "Los anticuerpos de alta afinidad nunca se bajan de la telesilla", dice Watts. "Pero los anticuerpos de baja afinidad sí que bajan y se distribuyen ampliamente."

"Es una buena demostración de cómo, cuando nos fijamos en proteínas multiespecíficas terapéuticas, tenemos que dejar de lado algunas de las reglas y paradigmas que aprendimos de los anticuerpos monoclonales", apuntaba David Hilbert, jefe de investigación de Zyngenia en Rockville, Maryland. Su compañía está desarrollando anticuerpos multiespecíficos que han sido modificados para reconocer un máximo de cinco objetivos distintos.

Hilbert explica que la baja afinidad, de los diseños multiespecíficos de anticuerpos también podrían ser útiles en otros ámbitos. Las células madre de cáncer, por ejemplo, son a menudo identificadas en base a una combinación de proteínas marcadoras que se expresan en su superficie. Sin embargo, estos marcadores a veces también están presentes en otras combinaciones en las células sanas. Unos anticuerpos monoclonales normales de alta afinidad, podrían matar las células sanas como si fueran de cáncer, pero los anticuerpos de objetivos múltiples de baja afinidad, podrían actuar de manera más selectiva objetivando las células madre de cáncer.

"Un fármaco así, pasaría a través de los enlaces transitorios de las células, que tan sólo expresan uno o dos de los objetivos", dice Hilbert. "Sin embargo, cuando el fármaco se encuentra con una célula madre de cáncer, involucrará todos los objetivos, de tal modo que convertirá las interacciones múltiples de baja afinidad en toda una red de interacción de alta afinidad."

Ventaja competitiva

No obstante, nadie es fan de un enfoque de baja afinidad. "Desde el punto de vista técnico, es un gran trabajo", aduce William Pardridge, endocrinólogo de la Universidad de California en Los Ángeles, que ha estudiado durante mucho tiempo la barrera hemato-encefálica. "Pero conceptualmente, creo que ha derivado a un callejón sin salida."

Pardridge es el fundador de una empresa competidora, ArmaGen en Santa Mónica, California. Y según él, su laboratorio y los científicos de ArmaGen han dispersado los anticuerpos a través del cerebro utilizando el mismo receptor, sin tener que disminuir la afinidad. Y añade que el diseño de Genentech ha dejado a la empresa con un anticuerpo que debe proporcionar dosis excesivamente altas. "Espero que vaya por este camino", ironiza; "seguramente tendré un competidor menos."

Pero, según cuenta Watts, las dosis utilizadas en el estudio del ratón de Genentech son normales, y añade que es común que las dosis terapéuticas de anticuerpos sean mayores en los modelos de ratones que en los seres humanos, donde los anticuerpos tienden a permanecer activos durante más tiempo, antes de ser degradadas por el cuerpo. Genentech tiene la intención de seguir adelante con esta plataforma, agrega Watts. "Esta fue la prueba fundamental de concepto. Estamos pensando en su aplicación a otros objetivos del sistema nervioso central". 

  • Referencia: Nature.com, 25 de mayo 2011 Heidi Ledford
  • Fuente: Nature | doi:10.1038/news.2011.319
  • Imagen: Los anticuerpos con más de un objetivo pasan la barrera hemato-encefálica.
  • Citas:
  • (1). Atwal, J. K. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra43 (2011).
  • (2). Yu, Y. J. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra44 (2011).

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Editor del blog Pedro Donaire

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