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» » Primeros informes de la 'materia oscura' del genoma

Una colección de nuevos estudios sobre los genomas de dos modelos de organismos han hecho avanzar las fronteras de la biología, y promueven esos métodos que algún día consigan hacer realidad la esperada revolución genómica, aún sin cumplirse.



Publicados en Nature y Science, estos estudios van mucho más allá del nivel de los genes que codifican las proteínas, que representan sólo una pequeña fracción de todos los genes, y son una fracción aún más pequeña de todo el ADN del genoma.

Con los planos de la vida en mente, los genes codificadores de proteínas no acaban esa lista de piezas visibles. Los nuevos estudios ampliar esa lista y comienzan a mostrar cómo se disponen las partes y cómo interactúan.

"Ha quedado ya muy claro que las secuencias de ADN son solamente bloques de construcción. Y que no explican superiores órdenes de complejidad", resaltó Peter Park, bioinformático de la Universidad de Harvard y co-autor de uno de los estudios publicados en Nature. "Se están secuenciando todos estos genomas, pero en realidad no nos dicen nada acerca de las actividades de la célula."

Park contribuye a modENCODE —acrónimo de model organism ENCyclopedia of DNA Elements, una gran colaboración internacional de decenas de instituciones y cientos de investigadores. Estudian una sopa alfabética de factores de transcripción, mensajeros, reguladores y otros tipos de ADN, que interactúan con los genes codificadores de proteínas para mantener los procesos de la vida.

Es un esfuerzo que poca gente creyó necesario hace una década, cuando cerca del Proyecto del Genoma Humano se terminó de crear en la Casa Blanca, donde el presidente Clinton ya anunciara que "iba a revolucionar el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la mayoría de todas las enfermedades humanas, y que la humanidad está a punto de ganar un nuevo e inmenso poder sanar."

Lo que todavía puede suceder, pero no en el calendario que muchos científicos esperaban. Con algunas excepciones, como las mutaciones de susceptibilidad hacia el cáncer de mama y las condiciones de un solo gen, como en la enfermedad de Huntington y el síndrome de Marfan, donde la identificación de la variación genética realizada ha sido relativamente escasa para explicar la enfermedad o su desarrollo. Se han marcado prometedoras vías y mecanismos que ahora están siendo exploradas, pero su comprensión es lenta en tarda en llegar.

En los últimos dos años, una serie de pruebas de asociación de alto perfil de todo el genoma (comparando la variación genómica de "puntos calientes" en miles de personas) sugería nuevos caminos. Pero no anticipaba las explicaciones previstas para la enfermedad, y las limitaciones del estándar genómico entraron en la corriente científica. Los debates sobre la "heredabilidad perdida", o ese 95% aproximado de riesgo de enfermedad heredable a simple vista, aunque no pueda marcarse en un secuenciador, apareció en el New England Journal of Medicine y en Nature.

Todo esto no representa un fracaso, sino una creciente conciencia de cuán extraordinariamente complicado es cada genoma. Debido a que el proceso de aprendizaje se basa en los primeros pasos del Proyecto Genoma Humano, los investigadores están hilando fino para desentrañar el ADN completo de cada genoma y sus componentes químicos, después tratan de aunar todos estos trabajos a diferentes escalas, para entender desde las moléculas y las células hasta organismos enteros.

"El objetivo de modENCODE es identificar todos los elementos funcionales del genoma, y al entender lo que el genoma está haciendo, se llega al siguiente paso más allá del simple conocimiento de la secuencia", explicó Brenton Graveley, biólogo de la Universidad de Connecticut.





En uno de los artículos de Nature, Graveley y docenas de otros investigadores, utilizan nuevas técnicas de secuenciación del ADN para estudiar base por base el genoma de la mosca de la fruta, con la esperanza de identificar las piezas perdidas en estudios anteriores (él comparó los primeros estudios, con el símil "de entrar en una tienda de comestibles sin pensar que los plátanos son una fruta, ya que la única fruta que conocían era las manzanas.").

Se identificaron 2.000 genes anteriormente desconocidos, que ahora representan un octavo del genoma de la mosca de la fruta. Aparte de eso, se identificaron más de 100.000 nuevos elementos, o moléculas, que no son genes, pero que puede tener una función en el genoma. En las moscas de la fruta, alrededor del 40% del genoma se ajusta a esta descripción. En los seres humanos, se acerca a los dos tercios.

El segundo estudio de Nature buscaron la "información" no química del ADN del genoma, que está hecha de cromatina: unas proteínas llamadas histonas que envuelven el ADN y que, combinadas con más proteínas, condicionan el modo de funcionar del ADN.

Este enfoque se conoce como epigenética; sin embargo, en un nueva revisión sin precedentes, examinaron docenas de factores epigenéticos en cada simple base del ADN. El resultado de este "paisaje cromatino", reveló regiones que antes parecían muertas, pero ahora aparecían involucradas en la regulación génica. Y esto fue sólo el comienzo.

"En cada localización de la secuencia, podemos medir todos estos diferentes atributos de la cromatinaHay cientos de atributos, y sólo ahora sabemos lo que hacen un par de docenas", señaló Park. Es importante saber cómo se traducen estos marcadores en una regulación de los genes. Ahora sólo vemos correlaciones, sin entender necesariamente los mecanismos que hay detrás de todo esto."



Todos estos mecanismos, cómo los elementos genéticos y capas regularorias, interactúan y funcionan como células y organismos que se desarrollan, es el campo de acción de los dos artículos de ScienceEstos proporcionan un análisis a nivel de red, o "diagramas de cableado", de la mosca de la fruta y gusanos nemátodos, dijo Mark Gerstein, bioinformático de la Universidad de Yale, y co-autor de dicho documento.

La especialidad de Gerstein es la estructura de la red. En otra investigación, comparó las características de las redes de genes entre organismos, e incluso entre las bacterias y los sistemas operativos informáticos. Ese trabajo le ha permitido entender la importancia de una estructura en red para producir organismos abismalmente diferentes desde componentes genéticos comunes (es ya conocido, que los humanos y los ratones comparten casi el mismo conjunto de genes).

"Anteriormente, se examinaban las redes de factores de transcripción en la E. coli y la levadura, pero nadie había visto nunca la red en un animal a esta escala", destacó Gerstein. "Comienzas a ver los patrones: un microARN que regula un factor de transcripción, y éste que regula al microARN, en un circuito de retroalimentación. Observamos muchos mecanismos de este tipo."

En un comentario que acompaña los artículos de Science, el genetista Mark Blaxter, de la Universidad de Edimburgo, comparó el modENCODE con el Gran Colisionador de Hadrones, investigando la naturaleza de la "materia oscura" del genoma.

"Actualmente, no es posible calcular un organismo desde su genoma", escribió, pero el trabajo de modENCODE logrará que "ese objetivo esté más cerca."

A pesar del volumen de los estudios, junto con 17 estudios más lanzados en tándem en el Journal of Genome Research, el trabajo de modENCODE apenas está comenzando. "Estamos comprobando una enorme cantidad de datos y tan sólo estamos arañando la superficie", apuntó Park. En estudios futuros se podrán ver con mayor detalle en los diferentes tipos de tejidos y fases de desarrollo.

En el funcionamiento de modENCODE también se considera un proyecto similar en los seres humanos, llamado ENCODEEllo debería generar resultados comparables en los próximos dos años.

"Queda mucho por descubrir, incluso sobre organismos que ya están exhaustivamente estudiados, como la mosca de la fruta", añadió Graveley. "En organismos como los humanos, sin duda hay muchos misterios y quedan muchos más por revelar."

  • - Referencia: Wired.com, 22 de diciembre 2010, Brandon Keim .
  • - Primera imagen: Una visualización del cromosoma físico (izquierda), y las lecturas de modificación de las histonas (derecha), en una localización de base del ADN (punto verde). Crédito: Peter Park/Harvard University.

- Citas referidas:

  • Citations: “Integrative Analysis of the Caenorhabditis elegans Genome by the modENCODE Project.” By Mark B. Gerstein, Robert H. Waterston et al. Science, Vol. 330 No. 6012, Dec. 24, 2010
  • “Identification of Functional Elements and Regulatory Circuits by Drosophila modENCODE.” The modENCODE Consortium, Sushmita Roy, Manolis Kelis et al. Science, Vol. 330 No. 6012, Dec. 24, 2010.
  • “Revealing the Dark Matter of the Genome.” By Mark Blaxter. Science, Vol. 330 No. 6012, Dec. 24, 2010.
  • “Comprehensive analysis of the chromatin landscape in Drosophila melanogaster.” By Peter Kharchenko, Peter Park et al. Nature, Vol. 468 No. 7327, Dec. 23, 2010.
  • “The developmental transcriptome of Drosophila melanogaster.” By Brenton Gravely, Susan Celniker et al. Nature, Vol. 468 No. 7327, Dec. 23, 2010.

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