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» » Optogenética: El control del cerebro con la luz (3)


La importancia de la optogenética como herramienta de investigación, especialmente en combinación con otras tecnologías, continúa creciendo rápidamente. Además de la distribución de los diversos genes de opsina de ingeniería a más de 700 laboratorios en todo el mundo (www.optogenetics.org), mis alumnos han trabajado duro durante los últimos años para desarrollar y ofrecer las instrucciones optogenética. Sabemos que a pesar de la inusual combinación de tecnologías necesarias para optogenética, los fundamentos se pueden enseñar centrados en cursos prácticos en el laboratorio que aceleran los beneficios de la tecnología. Los científicos de todo el mundo vienen a prácticar optogenética y regresan a sus instituciones de origen, donde sirven como fuentes locales de conocimiento y sabiduría, lo que resulta de aplicación a diversos contextos y desafíos por todo el mundo.

Un ejemplo de una clase inesperada de aplicación consiste en la imagen del cerebro. En los últimos años, la neurociencia ha hecho muchos avances basados en la técnica de escaneo cerebral llamada resonancia magnética funcional (fMRI). Estas exploraciones son, por lo general, consideradas como mapas detallados de la actividad neural que da respuesta a diversos estímulos. Sin embargo, estrictamente hablando, el fMRI sólo muestra los cambios en los niveles de oxígeno en sangre en diferentes áreas del cerebro, estos cambios son sólo un indicador de la actividad neuronal real. Aún persiste cierta incertidumbre, siempre rodeada por la cuestión de si estas complejas señales de la resonancia magnética funcional pueden ser provocadas por el aumento local de la actividad neuronal excitatoria. El pasado mayo, sin embargo, mi laboratorio usó una combinación de optogenética y fMRI (lo apodamos ofMRI), para verificar que la activación de las neuronas excitadoras locales sea suficiente para procovar las señales complejas detectadas por los escáneres fMRI. Además, el ofMRI puede trabajar con los circuitos neuronales, con una exactitud e integridad de antes no era posible, junto con electrodos o medicamentos. La optogenética está contribuyendo a validar y avanzar en una gran cantidad de literatura científica dentro de las neurociencias y la psiquiatría.

La optogenética también se ha empleado para controlar un tipo de neuronas (las células de hipocretina) que se cree están involucradas en la narcolepsia, un trastorno del sueño, en la primera aplicación de la optogenética aplicada a un mamífero en movimiento libre. Los tipos específicos de actividad eléctrica en las neuronas que hemos encontrado, desataron una compleja transición hacia un despertar.  La optogenética también ha sido empleada para ayudar a determinar cómo crean las neuronas la dopamina, que puede dar lugar a sentimientos de recompensa y placer. En este trabajo con Hsing-chen Tsai, Feng Zhang, Antonello Bonci, Garrett Stuber y Luis de Lecea, condujimos optogenéticamente una bien definida dopamina de neuronas en el ratón con diferentes patrones temporales durante su comportamiento libre, y se encontraron parámetros que fueron suficientes para reforzar un comportamiento (por ejemplo, en ausencia de cualquier otra referencia o recompensa, los animales sanos, simplemente optaron por pasar más tiempo en los lugares donde habían recibido algún tipo particular de  activación optogenética de la dopamina). Este trabajo es relevante para patologías hedónicas (relacionadas con el placer) envueltas en la depresión (como en la paciente deprimida que ya no podía siquiera disfrutar de sus nietos), y en el abuso de sustancias, así como en los procesos de recompensa saludable.

El enfoque optogenético también ha mejorado nuestra comprensión de la enfermedad de Parkinson, que consiste en una alteración del procesamiento de información en algunos circuitos de control motor del cerebro. Desde la década de 1990, algunos pacientes de Parkinson han recuperado la confianza a través de la llamada terapia de estimulación cerebral profunda, en la que se aplica un dispositivo parecido a un  marcapasos implantado cuidadosamente, oscilando los estímulos eléctricos hasta determinadas zonas del interior del cerebro, como el núcleo subtalámico. Sin embargo, la promesa de esta técnica para el Parkinson, y para una variedad de otras condiciones, está parcialmente limitada debido a que los electrodos estimulan las células cercanas al cerebro de forma no selectiva, y la comprensión médica de qué estímulos aplicar es lamentablemente incompleta. No obstante, recientemente, hemos utilizado la optogenética para estudiar los modelos animales de Parkinson y aprendimos sobre la naturaleza de los circuitos enfermos y de los mecanismos de acción en las intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, descubrimos que la estimulación cerebral profunda puede ser más efectiva cuando no se aplica a las células, sino más bien a las conexiones entre células, las que afectan al flujo de actividad entre las regiones del cerebro. Hemos trabajado con Anatol Kreitzer de U.C.S.F. que tiene trazadas funcionalmente dos vías en un circuito cerebral en movimiento: una que ralentiza los movimientos y otra que los acelera, pudiendo contrarrestar el estado parkinsoniano.

                 
También hemos aprendido a producir cierta clase de células, las neuronas parvalbúminas neocorticales, que modulan los ritmos de 40 ciclos por segundo de la actividad cerebral, llamados oscilaciones gamma. La ciencia sabe desde hace algún tiempo que los pacientes esquizofrénicos han alteradas las células parvalbúminas y que las oscilaciones gamma son anormales en la esquizofrenia y el autismo, pero la principal causa de estas correlaciones, caso de existir, se desconocía. Usando la optogenética, Vikaas Sohal y Feng Zhang de mi grupo (junto con Li-Huei Tsai y Chris Moore del MIT y otros colaboradores nuestros), mostraron que las células parvalbúminas, en cooperación con otros tipos de células, sirven para modular las ondas gamma. Estas ondas, a su vez, mejoran el flujo de información de los circuitos corticales. En mis pacientes con esquizofrenia veo lo que claramente parecen problemas de procesamiento de la información, en los que triviales eventos aleatorios son vistos equivocadamente, como partes de grandes temas o modelos (tal vez sea un problema de información lo que dé lugar a la paranoia y los delirios). Estos pacientes pueden sufrir de alguna falla en el mecanismo de "notificación" interno que nos informa cuándo los pensamientos son auto-generados (un problema de información en el que tal vez se asiente el fenómeno aterrador de "escuchar voces"). Por el contrario, en mis pacientes con autismo, en lugar de una forma inadecuada en los vínculos de una amplia información, veo un procesamiento excesivamente restringido de la información: ellos pierden la visión global, enfocando demasiado sólo partes de los objetos, personas, conversaciones, etc. Estos fallos en el tratamiento de la información puede dar lugar a fallos en la comunicación y el comportamiento social, y el tener una mejor comprensión de los ritmos cerebrales nos ha permitido comprender las enfermedades complejas.
                 
La recompensa de lo inesperado

Los científicos pasan mucho tiempo pensando no sólo en sus propios laboratorios y sus propios campos, sino también en cuestiones más generales acerca de cómo se orienta la ciencia.    En las largas y variadas reuniones científicas (como la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia, con más de 30.000 asistentes), en ocasiones he oído a colegas abrumados por la diversidad de este campo y tenido que hacer de abogado del diablo y sugerir que, sería más eficaz centrar decenas de miles de científicos en un proyecto masivo y urgente al mismo tiempo; por ejemplo, la eliminación de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, un tema común de conversación y la formulación de políticas en la ciencia consideran que debería predominar una amplitud, ya sea de las diversas exploraciones o de los enormes esfuerzos de enfoque. Incluso para los pequeños esfuerzos de enfoque, ¿cuántas fuentes de financiación debiera haber y cuántas organizaciones científicas que establecieran una agenda científica y una guía de investigadores? No hay duda de que ambos enfoques, tanto el directivo como el experimental tienen valor, y como psiquiatra en ejercicio aprecio la urgencia por los esfuerzos dirigidos. Y tal como a mi me sirvió, la necesidad clínica puede y debe conducir e inspirar a las ciencias básicas y la ingeniería.
                 
Pero, ¿cómo debe aplicarse exactamente esta inspiración? La historia de optogenética tiene un argumento de peso. Incluso prevé el concepto de control óptico de neuronas específicas, como hizo Crick, no predijo la necesidad de décadas de investigación básica pura en las membranas microbianas. La conclusión es que no había manera de predecir el impacto de la biología de las arqueas o de las algas en nuestra comprensión de la enfermedad de Parkinson y su tratamiento. Todavía es muy temprano en esta excitante historia de la marcha de la humanidad hacia una comprensión del mundo natural.
                 
La investigación más dirigida y concreta hace que nuestro progreso sea más lento, y tanto más cierto es que, esos reinos lejanos y poco frecuentados, sean donde, realmente, puedan surgir las ideas perturbadoras, y será un viaje científico completamente fuera de lo común. La mera financiación dirigida afectará negativamente a la mayoría de los campos que los distanciará de la salud humana (como la biología de arqueas); incluso puede embrutecer ámbitos muy relevantes para la salud humana y la enfermedad, como la neurociencia. En una ironía suprema, aunque 30.000 científicos puedan ser dirigidos hacia un objetivo común, el acto mismo de enfocar ese solo objetivo podría asegurar que el objetivo no se alcanzara.
                 
La importancia y urgencia de estos objetivos no se debe subestimar. Los beneficios para nuestra sociedad y para la salud global de la preservación de una comunidad saludable de investigación no dirigida se mostrará de muchas maneras, que van desde la comprensión de la enfermedad psiquiátrica a la protección del medio ambiente. Tener en cuenta la importancia de la ciencia básica, que puede ser tan vulnerable a la crítica cuando es tergiversada, en el caso de la optogenética, que podría presentar un poco halagüeño camino sin un dinero dedicado al estudio de genes de las algas. Considerar la importancia de preservar la biodiversidad, como la de los lagos estériles y baldíos subsaharianos de sal dura, pero que son el origen de algunas de las más útiles opsinas. Consideremos de nuevo el estigma de la enfermedad cerebral, tan profundamente vinculada a nuestra falta de comprensión.
                 
Trabajando en la clásica opsina microbiana, buscamos el significado del mundo moderno, no sólo de la ciencia, sino también de la medicina y la psiquiatría, lo que levanta una declaración fuerte y clara para la protección del medio ambiente, para la conservación de la biodiversidad y para la búsqueda pura de la comprensión. El viaje de la optogenética muestra lo que oculta el suelo, ahí residen las herramientas esenciales, a hombros de la modernidad, que nos permitirá trazar nuestro camino a proseguir. A veces, esas arcaicas y olvidadas herramientas son las que más necesitan los ancianos, los 'raros', los pequeños y los débiles.
                 
Hace algunos años, (durante un período de lectura no dirigido) en el Annual Review of Biochemistry, me tropecé con las reflexiones del bioquímico Eugene Kennedy, de la Universidad de Harvard, que trataban sobre su carrera, la tensión entre pasado y futuro, entre la vejez y la renovación y entre la mortalidad de los cuerpo humano y la inmortalidad del arte y la ciencia. Kennedy llegaba a esta conclusión: "El anonimato, que es el destino de casi todos los científicos, así como el trabajo de una generación que se mezcla casi sin dejar rastro con el de la siguiente, es un pequeño precio a pagar por el progreso sin fin, en la larga marcha de la razón humana. Sentir que uno ha contribuido a esta espléndida empresa, aunque sea a escala pequeña, es suficiente recompensa para el trabajo al final de un día. " Yo añadiría a este magnífico sentimiento únicamente lo que la historia de la optogenética contaba más arriba en un mensaje fuerte y claro. En nuestra búsqueda por avanzar la empresa de la ciencia nunca debemos olvidar que no sabemos a dónde nos lleva esta larga marcha o lo que se necesita para llegar allí.

- El autor: Karl Deisseroth es miembro de las facultades de bioingeniería y psiquiatría de la Universidad de Stanford. Ha sido laureado con el Premio Internacional Nakasone 2010 por su desarrollo de las opsinas microbianas y de la optogenética.

- Referencia: ScientificAmerican.com, por Karl Deisseroth, 20 de octubre 2010

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